Inizia il suo percorso artistico presso presso l'Accademia di belle arti di Bergamo dove tra i docenti di riferimento che gli permetteranno di conoscere il Rinascimento italiano vi sono i Prof. Scuri e Mandelli.
Poco più che venticinquenne si trasferisce definitivamente a Milano, dove inizia a farsi conoscere come caricaturista e si dedica alle illustrazioni di monumenti, angoli della città ma anche di ritratti di dame. In pochi anni diventa Professore di pittura presso l'Accademia delle Belle Arti di Brera.
Vespasiano Bignami fece parte del movimento della Scapigliatura, un gruppo artistico e letterario a Milano e si andò poi affermando in tutta la penisola. Il termine fu proposto per la prima volta da Cletto Arrighi (anagramma di Carlo Righetti) nel suo romanzo “La Scapigliatura e il 6 febbraio” del 1862, che racconta della vita disordinata e anticonformista degli artisti parigini descritta nel romanzo di Henri Murger Scènes de la vie de bohème (1847-1849). Contro il romanticismo italiano maggioritario (Manzoni, Berchet, D'Azeglio), recuperarono le suggestioni del romanticismo straniero e diffusero il gusto del naturalismo francese nascente e del maledettismo alla Baudelaire, anticipando verismo e decadentismo.
Uomo di grande cultura, riteneva Leonardo da Vinci un avanguardista e visionario del suo tempo, in grado di caratterizzare e influenzare il pensiero verso una maggiore opera di analisi introspettibva del,l'uomo, sino ad allora non presente e scarsamente efficace.
Successivamente fondò la rivista d'arte "La famiglia". Promotore di numerose esposizioni e iniziative culturali milanesi tra cui la fondazione "La Famiglia artistica", Il Fondo Bignami è stato donato al Comune di Milano da Carlo Bozzi ed è divenuto parte della Biblioteca d'Arte e comprende diari, bozzetti, giudizi critici e testi di conferenze ordinati in 29 volumi divisi per materia.
Il Fondo Bignami, vera miniera di notizie sulla vita artistica e culturale soprattutto milanese tra fine Ottocento e primi Novecento, è stato reso accessibile grazie all'indice compilato da Anna Finocchi, Carlo Montalbetti, Costanza Mangione e consultabile presso la Biblioteca.