1463
Muore Giovanni, lo zio di Lorenzo, destinato quale successore a capo del banco dei medici. Poco tempo dopo muore anche il primogenito dello zio Giovanni, Piero detto il gottoso a causa di una malattia che da tempo cercava invano di curare, malattia che gli causava un forte rigonfiamento della gotta sotto il mento a tal punto da impedirgli la respirazione. Per Cosimo, questi due lutti cosi ravvicinati tra loro, oltre che causargli una forte depressione, mettono a rischio la tenuta degli assetti familiari per il controllo delle cariche della città e della banca stessa. Dopo diversi ripensamenti arriva alla decisione che il successore della famiglia, colui che prenderà in mano le redini, sarà proprio il figlio di Cosimo, Piero dè Medici e, nei programmi del vecchio Cosimo, i suoi nipoti adorati avrebbero seguito Piero, apprendendo da lui i segreti della diplomazia e l'arte del buon governo, al fine di arrivare preparati ad una eventuale successione. Una delle raccomandazioni fatte da Cosimo a Piero, è quella di insegnare quanto più possibile ai due nipoti che, anche se ancora molto giovani, dovevano crescere rapidamente e diventare capaci di fare le cose come i grandi. A Lorenzo viene affidato dal neo insediato padre Piero al governo della città, figlio del malato Cosimo, quello che si considera essere il suo primo e vero incarico diplomatico il primo incarico istituzionale, recarsi prima a Milano e poi a Venezia dove vi sono due filiali del Banco dei Medici. Lo scopo è quello di cominciare a fare in modo che Lorenzo sviluppi rapporti di confidenza con la gestione del danaro, che conosca le procedure e l'organizzazione della banca, che intrattenga relazioni cittadine in nome e per conto della famiglia, insomma, un vero e proprio banco di prova al quale Lorenzo non si sottrae.
1465, 17 aprile
In questa data si sa per certo che Lorenzo conosce a Pisa, nell'abito di una cerimonia, il principe Federico di Napoli, che è in viaggio per Milano con il compito di rappresentare il fratello Alfonso al suo matrimonio con Ippolita Maria Sforza. Durante il viaggio verso il nord-est, Lorenzo conosce a Bologna Giovanni Bentivoglio, passando per Ferrara viene ospitato a corte da Borso d'Este, per poi giungere a Venezia dove viene ricevuto dal doge Cristoforo Moro. Passa qualche settimana e Lorenzo arriva a Milano. Qui incontra Pigello Portinari, direttore della locale filiale medicea, che lo consiglia su come deve approcciarsi al duca di Milano circa il loro incontro che è previsto da li a pochi giorni. Giunto il momento dell'incontro, Lorenzo viene ricevuto dal duca Francesco Sforza, con tutti gli onori riservati ad un ospite di prestigio, presso il castello Sforzesco, dimora storica della famiglia Sforza, dove si intrattiene spesso alle feste di palazzo, seduto al fianco di Francesco Sforza, potentissimo signore di Milano. Le conversazioni tra Francesco e Lorenzo sembrano essere sottolineate da una grande intesa, intesa che il duca di Milano, ha da sempre con l'alleato e grande amico Cosimo, nonno di Lorenzo. Lorenzo è affascinato dalla corte milanese e, girando per il castello, apprezza le numerose collezioni d'arte di Francesco Sforza, le architetture e i progetti che il duca illustra circa la sua visione futura della città. Conosce molti nobili e rappresentanti delle famiglie benestanti invitati a corte, e tutti i membri della famiglia Sforza, compresa Ippolita Maria Sforza e suo marito Alfonso. Ippolita e il marito si stanno preparando per partire e raggiungere Napoli per presenziare ad impegni di corte e Lorenzo si offre di accompagnarli, almeno fino a Firenze dove lui si fermerà, facendo un pezzo di strada insieme. Ed è proprio durante questo lungo viaggio in carrozza, che tra Lorenzo e Ippolita, entrambi giovani dalle vedute comuni, si instaura subito un rapporto di amicizia e di stima, molto utile nel proseguo delle loro attività diplomatiche.
1466
Lorenzo si trova a Roma per "controllare" l'andamento di una filiale della banca di famiglia, gestione affidata in precedenza da Piero il Gottoso a Giovanni Tornabuoni, fratello della madre Lucrezia. Viene a sapere della notizia che in località Tolfa, vicino Civitavecchia, si trova una miniera di allume, recentemente scoperta e decide di stipulare un contratto per lo sfruttamento e l'estrazione del minerale per garantire alla famiglia la produzione e la vendita del metallo.
1466, 8 marzo
Muore a Milano Francesco Sforza e Lorenzo capisce subito che l'asse Milano-Firenze si è indebolito notevolmente e questo potrebbe portare in un futuro, il dover agire personalmente per ricostruire con gli eventuali successori, quei rapporti di stima e di grande fiducia sviluppati con Francesco Sforza. Lorenzo, in qualità di rappresentante della famiglia, ha molti amici ma anche nemici pronti a fare in modo di fermare il suo progetto di espansione mediceo. Tra questi emerge uno degli storici amici del padre Piero, un certo Luca Pitti, esponente di una ricca e nobile famiglia fiorentina che ha stretto un'alleanza con la famiglia degli Acciaiuoli e con Diotisalvi Neroni, che in passato è sempre stato, il Neroni stesso, un grande amico e confidente di Cosimo il Vecchio, adesso passato definitivamente e in gran segreto con i Pitti. I Pitti, gli Acciaioli e il Neroni, si riuniscono per dar vita alla congiura che mira a destabilizzare la famiglia dè Medici e, in particolare, destituire Piero dè Medici attraverso il suo assassinio che deve essere compiuto durante il suo abituale tragitto, che abitualmente avviene sotto la scorta di cavalieri, dalla villa di Careggi a Firenze. Tutto viene organizzato nei dettaglia a tal punto che viene chiesto "l'appoggio esterno" alla famiglia Este che, tramite il marchese Borso, decide di inviare a firenze 1300 uomini armati con a capo il fratellastro Ercole, che ha l'ordine di intervenire in caso vi siano sommosse da parte del popolo fiorentino. Secondo le cronache, Piero si accorge anticipatamente della congiura atta alla sua destituzione e attraverso una azione preventiva, da ordine ai propri cavalieri e ai soldati fedeli alla famiglia in aggiunta ai 2000 soldati inviati da Milano da parte di Gian Galeazzo Maria Sforza, di prepararsi per una controffensiva. La tensione sale e si racconta dell'incontro fatto in segreto tra Piero e esponenti della famiglia Pitti, tra i quali si stipula un accordo verbale che prevede il passaggio dei Pitti e del suo più acerrime nemico, Luca Pitti, tra le file dei Medici, garantendo di fatto a tutta la famiglia Pitti, un salvacondotto per garantire loro l'impunità, in cambio Piero chiede che gli altri congiurati, i restanti dei congiurati, il Diotisalvi Neroni, l'Angelo Acciaiuoli e, l'ultimo aggiunto, Niccolò Soderini vengano esiliati. Il popolo viene a conoscenza degli accordi segreti tra Piero e Luca Pitti, e comincia cosi un opera di denigrazione sia per lui che per tutta la sua famiglia che, in tempi rapidi, viene denigrata e presa di mira dalla gente a tal punto che i suoi esponenti più in vista, vengono messi nelle condizioni di dover lasciare incarichi nel commercio e nelle arti, e al loro passaggio per le vie della città, vengono addirittura picchiati, ricordando loro di essere stati i principali traditori. Lorenzo decide di rafforzare la scorta militare sia per il padre Piero che per i membri della famiglia e, nella dimora di villa di Careggi, vengono insediate guardie permanenti e innalzata in modo visibile la sicurezza. Questi fatti appena accaduti portano Piero dè Medici a prendere una importante decisione: sarà Lorenzo, attualmente diciassettenne, il suo successore al governo della città, e lo inserisce di fatto nel Consiglio dei Cento.
1468 Lucrezia Tornabuoni, mamma di Lorenzo, si trova a Roma ospite della nobile famiglia degli Orsini, dove conosce la giovane figlia Clarice Orsini. Lucrezia a modo di conoscere approfonditamente la figlia e trova in lei le caratteristiche ideali che deve avere l'eventuale moglie del figlio Lorenzo e si preoccupa di scrivere le sue impressioni sulla giovane donna, impressioni che vengono scritte e inviate su lettera riservata, al marito Piero. Sia la madre che il padre di Lorenzo ritengono che la giovane Clarice, sia la donna giusta per il loro figlio e si da inizio quindi alla loro frequentazione. Lorenzo, malgrado la bellezza di Clarice, è ancora giovane e vuole godersi i suoi interessi, come ad esempio, il partecipare ai tornei, occuparsi di arte, scoprire le città e fare tutto ciò che gli aggrada. La madre sembra dispiaciuta da questo disinteresse del figlio ma viene rassicurata da Lorenzo che gli dice di non preoccuparsi che il matrimonio si farà e chiede proprio alla madre di occuparsene in quanto lui è impegnato in alcuni tornei in giro per la Toscana.
1468, 10 dicembre Siamo a
Roma e il primo atto del matrimonio è celebrato per procura alla presenza di Filippo dè Medici, rappresentante di Lorenzo. In questa fase la famiglia dè Medici riceve in dote 6000 fiorini romani.
1469, 2 giugno
Muore Piero dè Medici oramai devastato da una emorragia celebrale derivata probabilmente dalla complicazione della gotta che gli ha deturpato buona parte del viso destro e quasi incapace di respirare.
1469, 4 giugno Il rito religioso viene celebrato a Firenze, e per circa una settimana tutta la città è in festa.