1456
Entra a bottega presso il Vecchietta, anch'egli scultore e pittore molto rinomato nella città di Siena.
1460
Il primo documento che lo riguarda come artista risale al 1460, quando viene nominato come pittore con Benvenuto di Giovanni e il Vecchietta, facendo presupporre che fosse allievo di quest'ultimo. Ma è comunque lo stile delle prime opere di Francesco di Giorgio ad indicare un periodo di formazione presso la bottega del Vecchietta. Si occupa di creare la tavoletta del registro della gabella, documento utilizzato dall'ufficio delle entrate della Repubblica di Siena. Artisticamente svolge la sua opera per lo sviluppo dei codici miniati, si occupa di tavole amministrative e opere minori.
1463
Si sposta a Firenze per approfondire gli studi di architettura e scultura.
1464
Il suo primo lavoro si tratta di una scultura in legno raffigurante San Giovanni Battista.
1467, il 3 novembre
Si congiunge a nozze con Cristofana di Cristofano di Compagnatico, che morirà di parto 13 mesi dopo (non vi sono documenti autentici che lo confermano). Si ha traccia di sue opere pittoriche che riproducono la vita cittadina senese. Ha una sua bottega dove vi lavorano diversi allievi e apprendisti e vien richiesto spesso per i suoi interventi dalle signorie Senesi.
1469
Si risposa e si unisce in nozze con la figlia di Antonio di Benedetto Nerocci di Siena che gli darà otto figli. Nello stesso anno riceve la nomina di responsabile e sopraintendente al sistema dei Bottini di Siena. I "bottini senesi" sono gallerie sotterranee che si sviluppano sotto la città di Siena e hanno il compito di convogliare tutta l'acqua della città, dalle acque chiare per l'utilizzo domestico e alimentare, sia le acque reflue, gli scarichi biologici. Questo sistema necessitava di interventi sia ingegneristici al fine di migliorarne la canalizzazione, sia idraulici per potenziarne la struttura di collegamento.
1470
Si occupa di dipingere
l'Annunciazione per la chiesa di San Domenico a Siena.
1472
E' sua l'Incoronazione della Vergine per l'abbazia di Monte Oliveto Maggiore.
1475
La Natività per il convento di Monte Oliveto Minore, fuori Porta Tufi. Si trasferisce ad Urbino, chiamato presso la corte di Federico da Montefeltro, il quale essendo lui un abile ingegnere e architetto, gli affida diversi lavori di progettazione e di intervento di fortificazione delle mura cittadine.
1482
Muore il Duca Federico da Montefeltro.
1483
Giovanni Della Rovere gli affiderà diversi lavori.
1484
Inizia ad occuparsi della progettazione della Chiesa di Santa Maria delle Grazie al Calcinaio a Cortona. Nello stesso hanno realizza ad Ancona, il Palazzo del Governo a partire dal 1484.
1489
Ritorna definitivamente a Siena dove continua a svolgere la sua attività di pittore, ingegnere e architetto, senza tuttavia disdegnare viaggi in tutta Italia per avere pareri, consulenze, progetti soprattutto nel campo delle fortificazioni.
1490
Giovanni della Rovere richiese inutilmente il suo ritorno nelle Marche per affidargli altri lavori di fortificazione. Si reca a Milano dove ha modo di conoscere Leonardo da Vinci del quale aveva sentito molto parlare. Conosce nello stesso periodo Bramante. Ludovico il Moro chiede a lui consigli circa l'erezione del tiburio del Duomo di Milano. Nello stesso anno ritorna a Siena per occuparsi della Natività della Basilica di San Domenico e i due affreschi a monocromo creati per la cappella Bichi della Basilica di Sant'Agostino.
Dal 1491 al 1496
Si ferma a Napoli, su richiesta del re Carlo VIII di Francia, poi è chiamato in Calabria da Alfonso duca di Calabria per dare consigli sulle fortezze del regno. Si registra la sua presenza a Castelluccio di Montepulciano, Loreto, Lucca. A Siena si occupa della Chiesa di San Sebastiano in Vallepiatta, e la Villa Chigi a Le Volte.
1501, maggio
Dipinge la Spoliazione di Cristo sulla via del Calvario.
1501, 29 novembre
Muore a Siena e le sue spoglie vengono celate presso la Basilica dell'Osservanza.