La famiglia Vannucci era una delle più importanti e ricche di Castel della Pieve. La sua formazione, dopo un primo contatto con la realtà artistica perugina, avvenne, secondo quanto scrive Giorgio Vasari, con lo studio delle maggiori opere di Piero della Francesca. Perugia dopotutto, nella seconda metà del Quattrocento, viveva una vitale stagione artistica, con cospicue somme di denaro che alimentavano importanti opere sia pubbliche che private. Lavorarono a Perugia in quegli anni, oltre a Piero, Domenico Veneziano, Beato Angelico e Benozzo Gozzoli. Sulla scia di questi esempi i pittori locali, tra i quali spiccava Benedetto Bonfigli, avevano sviluppato una pittura luminosa e ornata, oltre che narrativamente scorrevole e, grazie all'esempio di Piero (che aveva lasciato nel 1459-1468 il Polittico di Sant'Antonio), attenta all'integrazione tra architettura rigorosa e personaggi. Le prime esperienze artistiche umbre di Pietro Vannucci si appoggiarono probabilmente a botteghe locali come quelle di Bartolomeo Caporali e Fiorenzo di Lorenzo.
1467
Si trova a Firenze per approfondire la sua formazione artistica presso alcune botteghe minori.
1468
Muore il padre.
1469
Ritorna a città della Pieve per pagare la tassa del vino dopo la morte del padre. Entra ufficialmente a bottega in Firenze, presso Andrea Cioni, detto il Verrocchio, bottega specializzata nella sperimentazione della pittura, della scultura e delle arti orafe, in questo periodo molto frequentata da allievi e garzoni. Ha modo di conoscere Domenico Ghirlandaio, Lorenzo di Credi, Filippino Lippi, Botticelli, e Leonardo da Vinci, col quale ha modo di approfondire, oltre che un rapporto di apprendistato, una vera amicizia. Dal Verrocchio apprende le tecniche del disegno dal vero, in questo periodo assai importante per la formazione di un artista fiorentino, nonché sviluppa le tecniche della fusione della luce attraverso i colori, dando quindi al suo tratto, lo stile leggero e gentile classico della pittura umbra.
1472
Conclude il suo periodo di formazione e apprendistato che, di regola, dura 9 anni.
1473
Apre la sua bottega a Firenze e tra i suoi allievi vi sono Raffaello, Rocco Zoppo e il Bachiacca. Risulta la sua iscrizione come pittore autonomo, con la dicitura di "dipintore", presso la Compagnia di San Luca di Firenze, la più importante organizzazione artistica della città. Da questo momento inizia il suo percorso personale esercitando la professione in modo autonomo. In questo periodo risulta essere titolare di due botteghe, una a Firenze e l'altra a Perugia. I francescani di Perugia, da tempo attivi per la diffusione del loro culto ed in particolare quello di san Bernardino da Siena, gli commissionano quella che si considera la sua prima opera completa: la decorazione della nicchia di San Bernardino. Il suo lavoro consiste nel dipingere otto tavolette che, inserite all'interno di due ante apribili, compongono l'apertura e chiusura della nicchia stessa, con inciso e disegnato un gonfalone, riportante l'effigie del santo. Negli anni a seguire diventa maestro di Raffaello. I francescani di Perugia, fortemente impegnati nel loro ordine a diffondere il culto di San Bernardino da Siena (canonizzato nel 1450), gli chiesero di decorare la cosiddetta "nicchia di San Bernardino", dipingendo otto tavolette che insieme componevano due ante che chiudevano una nicchia con un gonfalone con l'effigie del santo nell'omonimo oratorio, successivamente separate e ancora oggi oggetto di lunghe diatribe circa la disposizione originale. Esse vennero realizzate a più mani (almeno cinque artisti, tra i quali si sono fatti nomi prestigiosissimi), ma si può riconoscere comunque l'intervento del Perugino in due tavolette, le migliori qualitativamente: quella col Miracolo del bambino nato morto e, soprattutto, quella con San Bernardino risana una fanciulla. In esse l'architettura monumentale e decorata prevale sulle piccole figure umane, e la luce tersa e nitidissima deriva da Piero della Francesca.
1475
A lui si deve il lavoro relativo ai tre scomparti di predella del Louvre con San Girolamo che resuscita il cardinale Andrea, Cristo morto e San Girolamo che assiste due giovani impiccati ingiustamente.
1478 Si trova in Umbria a lavorare sull'affresco con il Padre Eterno con i santi Rocco e Romano. L'opera riprende elementi dell'Adorazione dei Magi e della tavoletta di san Bernardino.
1479 Viene chiamato a Roma da papa Sisto IV, per occuparsi di un dipinto che deve essere inserito all'interno della cappella della Concezione, presso la sala del coro della Basilica vaticana: si occupa dell'abside (nei documenti presenti presso l'archivio vaticano rappresentava la Madonna col Bambino in una mandorla, con a fianco i santi Pietro, Paolo, Francesco e Antonio da Padova). A fine lavoro, papa Sisto IV, rimane affascinato dal suo stile e dai modi morbidi della sua pittura, che sembra navigare all'interno dell'opera, come fosse un tratto narrativo in grado, solo coi colori, di illustrare la scena. Papa Sisto IV decide allora di servirsi ancora dei servigi del Perugino e decide di affidargli un grande incarico pittorico: dipingere e decorare la grande parete sul fondale della Cappella Sistina.
1481
E' al lavoro da diverso tempo presso la cappella sistina e conosce Lorenzo dè Medici, spesso in visita a papa Sisto IV, che ne apprezza il tratto e la composizione stilistica. In questo periodo lavorano presso la cappella sistina diversi artisti già conosciuti ed apprezzati, insieme ai loro collaboratori tra allievi e garzoni. Tra gli artisti presenti, certamente il Ghirlandaio, il Botticelli e Cosimo Rosselli. Il Perugino, richiede la presenza per alcuni dettagli pittorici, di un suo fidato collaboratore, un certo Pinturicchio, forse il più giovane di tutti gli allievi presenti in cappella sistina, ma talmente abile nel tratto che sorprende il Botticelli e il Ghirlandaio con il suo senso corporeo della pittura.