1480, 27 ottobre
Si trova a Roma su richiesta del Papa per affrescare le pareti della Cappella Sistina. Con lui porta i suoi allievi e tra questi si ha certezza di, Cosimo Rosselli, Domenico Ghirlandaio, Pietro Perugino.
1482, 17 febbraio
Gli viene rinnovato il contratto per la Cappella Sistina e gli vengono assegnati altri tre episodi.
1482, 20 febbraio
Muore il padre a Firenze e Sandro lascia Roma per sempre per tornare definitivamente in Toscana.
1482, 5 ottobre
Riceve l'incarico di decorare, con alcuni dei più qualificati artisti del momento, quali Domenico Ghirlandaio, Perugino e Piero del Pollaiolo, la Sala dei Gigli in Palazzo Vecchio. Solo il Ghirlandaio ne prese parte. In ogni caso il soggiorno romano ebbe una sicura influenza sull'evoluzione del suo stile, stimolando un rinnovato interesse per i motivi classici (derivato dalla visione diretta di sarcofagi antichi) e un più consapevole utilizzo degli elementi architettonici.
1483
Si occupa della commissione affidata dalla famiglia dè Medici per il regalo di nozze tra Giannozzo Pucci e Lucrezia Bini.
1493
Muore il fratello Giovanni.
1498
Sandro Botticelli, secondo quanto affermano i documenti registrati presso il catasto, risulta essere possessore di una casa nel quartiere di Santa Maria Novella e un reddito garantito dalla villa di Bellosguardo nei dintorni di Firenze.
1502
Si occupa di scrivere per un piccolo giornale ad indirizzo satirico, beceri, che circolava nella città di Firenze. Purtroppo non vi sono testimonianze che il giornale sia mai stato realmente editato. Si ha notizia certa di una lettera che scrisse a Isabella d'Este dove chiede di potersi adoperare per lavorare alla decorazione del suo studiolo.
1502, 16 novembre
Secondo quanto scritto nel registro degli Ufficiali di Notte, viene descritta una denuncia nei confronti di Botticelli con l'accusa di Sodomia. Non si conoscono ad oggi gli esiti di tale accusa e, va ricordato che già nel 1500, fu accusato di tale reato, senza di fatto subire un vero processo in quanto le accuse si dimostrarono infondate.
1504
Il suo nome è inserito tra i membri della commissione incaricata di scegliere la collocazione per il David di Michelangelo.
1510, 17 maggio
Muore in povertà e solo, circondato da pochi amici tra cui il suo amico di sempre nonchè allievo Filippino Lippi. La sepoltura avviene nella tomba di famiglia nella chiesa di Ognissanti a Firenze.